direita|miniatura|Os aminoácidos constituintes podem ser analisados para predizer a estrutura secundária, terciária e quaternária de proteínas

A predição da estrutura de proteínas (ou previsão da estrutura proteica) é a inferência da estrutura tridimensional de uma proteína a partir de sua sequência de aminoácidos — isto é, a predição de sua estrutura secundária e estrutura terciária a partir de sua estrutura primária. A predição de estrutura é diferente do problema inverso do design de proteínas.

A predição da estrutura de proteínas é um dos objetivos mais importantes perseguidos pela biologia computacional e aborda o paradoxo de Levinthal. A predição acurada de estruturas possui aplicações essenciais na medicina (por exemplo, no desenho de fármacos) e na biotecnologia (por exemplo, no desenho de novas enzimas).

A partir de 1994, o desempenho dos métodos contemporâneos é avaliado bienalmente no experimento Critical Assessment of Structure Prediction (CASP). Uma avaliação contínua de servidores web de predição de estruturas proteicas é realizada pelo projeto comunitário Continuous Automated Model EvaluatiOn (CAMEO3D).

Estrutura proteica e terminologia As proteínas são cadeias de aminoácidos unidas por ligações peptídicas. Muitas conformações dessa cadeia são possíveis devido à rotação da cadeia principal em torno dos dois ângulos de torção φ (phi) e ψ (psi) no átomo Cα. Essa flexibilidade conformacional é responsável pelas diferenças na estrutura tridimensional das proteínas. miniatura|300px|esquerda|A flexibilidade conformacional conduz ao movimento proteico, visto aqui em um ribossomo traduzindo DNA como uma máquina biológica. Essa dinâmica de domínios proteicos pode ser observada por espectroscopia de eco de spin de nêutrons. As ligações peptídicas na cadeia são polares, ou seja, possuem cargas parciais positivas e negativas separadas no grupo carbonila, que pode atuar como aceptor de ligação de hidrogênio, e no grupo NH, que pode atuar como doador de ligação de hidrogênio. Esses grupos podem, portanto, interagir na estrutura proteica. As proteínas consistem majoritariamente em 20 tipos diferentes de L-α-aminoácidos (os aminoácidos proteinogênicos). Estes podem ser classificados de acordo com a química de sua cadeia lateral, que também desempenha um papel estrutural determinante. A glicina assume uma posição especial, pois possui a menor cadeia lateral — apenas um átomo de hidrogênio —, podendo assim aumentar a flexibilidade local na estrutura da proteína. A cisteína, em contrapartida, pode reagir com outro resíduo de cisteína para formar uma cistina e, assim, constituir uma ligação cruzada (ponte dissulfeto) que estabiliza toda a estrutura.

A estrutura proteica surge a partir de uma sucessão de elementos de estrutura secundária, como hélices α e folhas β. Nas estruturas secundárias, padrões regulares de pontes de hidrogênio são formados entre os grupos NH e CO da cadeia principal de aminoácidos espacialmente vizinhos, e os aminoácidos possuem ângulos φ e ψ semelhantes. miniatura|200px|Ângulos de torção φ e ψ da cadeia principal da proteína

A formação dessas estruturas secundárias satisfaz eficientemente a capacidade de ligação de hidrogênio das ligações peptídicas. As estruturas secundárias podem estar densamente empacotadas no núcleo proteico em um ambiente hidrofóbico, mas também podem estar presentes na superfície polar da proteína. A cadeia lateral de cada aminoácido ocupa um volume limitado e possui um número restrito de interações possíveis com outras cadeias laterais vizinhas, situação que deve ser considerada na modelagem molecular e nos alinhamentos estruturais.Yousif, Ragheed Hussam, et al. "Exploring the Molecular Interactions between Neoculin and the Human Sweet Taste Receptors through Computational Approaches." Sains Malaysiana 49.3 (2020): 517-525.

Hélice α

miniatura|direita|100px|Uma hélice alfa com ligações de hidrogênio (pontos amarelos) A hélice α é o tipo mais abundante de estrutura secundária em proteínas. A hélice α possui 3,6 aminoácidos por volta, com uma ligação de hidrogênio formada a cada quatro resíduos; o comprimento médio é de 10 aminoácidos (3 voltas) ou 10 Å, mas varia de 5 a 40 resíduos (1,5 a 11 voltas). O alinhamento das ligações de hidrogênio cria um momento de dipolo ao longo da hélice, resultando em uma carga parcial positiva em sua extremidade amínica. Como essa região possui grupos NH2 livres, ela tende a interagir com grupos carregados negativamente, como os fosfatos. A localização mais comum de hélices α é na superfície dos núcleos proteicos, onde fornecem uma interface com o ambiente aquoso. A face voltada para o interior da hélice tende a conter aminoácidos hidrofóbicos, e a face voltada para o exterior, aminoácidos hidrofílicos. Assim, um em cada três ou quatro aminoácidos ao longo da cadeia tenderá a ser hidrofóbico, um padrão que pode ser prontamente detectado. No motivo de zíper de leucina, um padrão repetitivo de leucinas nas faces contrapostas de duas hélices adjacentes é altamente preditivo do motivo. Uma projeção de roda helicoidal (helical-wheel plot) pode ser empregada para evidenciar esse padrão repetido. Outras hélices α inseridas no núcleo proteico ou em membranas celulares apresentam uma distribuição maior e mais homogênea de aminoácidos hidrofóbicos, sendo fortemente preditivas de tais estruturas. Hélices expostas na superfície contêm menor proporção de aminoácidos hidrofóbicos. O teor de aminoácidos pode ser preditivo de uma região α-helicoidal: regiões ricas em alanina (A), ácido glutâmico (E), leucina (L) e metionina (M) e pobres em prolina (P), glicina (G), tirosina (Y) e serina (S) tendem a formar hélices α. A prolina desestabiliza ou quebra uma hélice α, mas pode estar presente em hélices mais longas, produzindo uma curvatura ou dobra.

Folha β

As folhas β são formadas por ligações de hidrogênio entre uma média de 5 a 10 aminoácidos consecutivos em uma porção da cadeia com outros 5 a 10 resíduos situados mais adiante na cadeia. As regiões interagentes podem ser adjacentes, separadas por uma alça curta, ou distantes entre si, separadas por outras estruturas. Cada fita pode correr no mesmo sentido, formando uma folha paralela, ou em sentidos opostos, formando uma folha antiparalela; as cadeias também podem constituir folhas mistas. O padrão de ligações de hidrogênio difere entre as configurações paralelas e antiparalelas. Cada aminoácido nas fitas centrais da folha estabelece duas ligações de hidrogênio com aminoácidos vizinhos, enquanto cada aminoácido nas fitas periféricas forma apenas uma ligação com uma fita interna. Ao observar a folha perpendicularmente às fitas, as fitas mais distantes encontram-se ligeiramente rotacionadas no sentido anti-horário, originando uma torção levógira. Os átomos Cα alternam-se acima e abaixo do plano da folha em uma estrutura pregueada, e as cadeias laterais R dos aminoácidos alternam-se acima e abaixo dessas pregas. Os ângulos φ e ψ dos aminoácidos em folhas variam consideravelmente em uma região específica do gráfico de Ramachandran. É mais difícil predizer a localização de folhas β do que de hélices α. A situação melhora substancialmente quando a variação de aminoácidos em alinhamentos múltiplos de sequências é levada em consideração.

Deltas Certos segmentos da proteína podem possuir uma conformação tridimensional fixa sem apresentar estruturas secundárias regulares. Eles não devem ser confundidos com segmentos desordenados ou não enovelados de proteínas nem com o enovelamento aleatório (random coil), que consiste em uma cadeia polipeptídica desenovelada desprovida de qualquer estrutura tridimensional fixa. Esses segmentos são frequentemente denominados "deltas" (Δ) porque conectam folhas β e hélices α. Os deltas situam-se habitualmente na superfície da proteína, razão pela qual mutações em seus resíduos são mais facilmente toleradas. A presença de um número elevado de substituições, inserções e deleções em determinada região de um alinhamento de sequências pode constituir um indício de um delta. As posições de ínstrons no DNA genômico podem correlacionar-se com a localização de alças na proteína codificada. Os deltas também tendem a conter aminoácidos carregados e polares, configurando com frequência componentes de sítios ativos.

Classificação de proteínas As proteínas podem ser classificadas com base em similaridades estruturais e sequenciais. Na classificação estrutural, os tamanhos e os arranjos espaciais das estruturas secundárias descritas na seção anterior são comparados em estruturas tridimensionais conhecidas. A classificação baseada em similaridade de sequências foi historicamente a primeira a ser empregada. Inicialmente, realizava-se a comparação por alinhamentos de sequências integrais. Mais tarde, as proteínas passaram a ser categorizadas com base na ocorrência de padrões conservados de aminoácidos. Existem diversos bancos de dados que classificam proteínas segundo um ou mais desses esquemas.

Ao analisar os sistemas de classificação de proteínas, é fundamental considerar algumas observações. Em primeiro lugar, duas sequências proteicas completamente distintas e de origens evolutivas diferentes podem enovelar-se em uma estrutura muito semelhante. Por outro lado, a sequência de um gene ancestral correspondente a uma dada estrutura pode ter divergido consideravelmente em diferentes espécies, mantendo, simultaneamente, os mesmos traços estruturais fundamentais. Reconhecer a similaridade residual de sequência nesses casos pode ser uma tarefa árdua. Em segundo lugar, duas proteínas que compartilham um grau significativo de similaridade de sequência entre si ou com uma terceira sequência também compartilham uma origem evolutiva comum e devem exibir características estruturais comuns. Contudo, a duplicação gênica e os rearranjos genéticos durante a evolução podem originar novas cópias gênicas que evoluem para proteínas com novas funções e estruturas.

Termos utilizados na classificação de estruturas e sequências proteicas Os termos mais amplamente utilizados para definir relações evolutivas e estruturais entre proteínas estão listados abaixo:

Sítio ativo combinação localizada de grupos de cadeias laterais de aminoácidos na estrutura terciária (tridimensional) ou quaternária (subunidade proteica) capaz de interagir com um substrato quimicamente específico, conferindo à proteína sua atividade biológica. Proteínas com sequências de aminoácidos amplamente divergentes podem enovelar-se em uma estrutura que reproduz o mesmo sítio ativo. Arquitetura refere-se às orientações relativas das estruturas secundárias em uma conformação tridimensional, independentemente de compartilharem ou não uma estrutura de alças semelhante. Dobra ou enovelamento (topologia) (fold) tipo de arquitetura que também possui uma disposição conservada de alças de conexão. Blocos (blocks) padrão conservado de sequência de aminoácidos em uma família de proteínas. O padrão inclui uma série de correspondências possíveis em cada posição nas sequências representadas, sem conter posições de inserção ou deleção no padrão ou nas sequências. Em contrapartida, os perfis de sequência representam matrizes de pontuação que incluem inserções e deleções. Classe termo utilizado para classificar domínios proteicos de acordo com seu conteúdo estrutural secundário e sua organização. Quatro classes foram originalmente propostas por Levitt e Chothia (1976), e outras foram adicionadas no banco de dados SCOP. No banco de dados CATH são descritas três classes principais: predominantemente-α (mainly-α), predominantemente-β (mainly-β) e α–β, incluindo a classe α–β tanto estruturas com alternância α/β quanto estruturas α+β.