Para os inhibidores da protease na natureza e os seus tipos ver inhibidor da protease (bioloxía). Os inhibidores da protease (PIs) son medicamentos que actúan interferindo con encimas que cortan proteínas. Entre os máis coñecidos están os fármacos antivirais amplamente utilizados para tratar a VIH/SIDA, a hepatite C e a COVID-19. Estes inhibidores da protease impiden a replicación viral ao unirse selectivamente a proteases virais (por exemplo, a protease do VIH-1) e bloquean o corte proteolítico de proteínas precursoras que son necesarias para a produción de partículas virais infecciosas.

Dada a especificidade da diana destes fármacos existe o risco, igual que ocorre cos antibióticos, do desenvolvemento de virus mutantes resistentes ao fármaco. Para reducir este risco, é común usar varios fármacos diferentes xuntos, cada un dos cales actúa sobre distintas dianas.

Ademais de para actuaren contra as proteases non humanas, os inhibidores de proteases humanas poden utilizarse para tratar o cancro. Os da clase -mastat inhiben metaloproteinases de matriz. Os da clase -zomib inhiben o proteosoma.

Inhibidores de proteases virais Os inhibidores de proteases virais que se desenvolveron e se utilizan actualmente na práctica clínica son:

Inhibidores da protease do VIH-1 antiretrovirais — clase –navir Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Inhibidores da protease NS3/4A do virus da hepatite C — clase –previr Asunaprevir Boceprevir Grazoprevir Glecaprevir Paritaprevir Simeprevir Telaprevir Voxilaprevir Inhibidores da protease similar á 3-quimotripsina (incluíndo, entre outros, os inhibidores coronavirus 2 da síndrome respiratoria aguda grave) — clase –trelvir Ensitrelvir Nirmatrelvir Simnotrelvir

Inhibidores da protease antirretrovirais

Os inhibidores de proteases antirretrovirais actúan uníndose ao sitio catalítico da protease do VIH, impedindo a clivaxe das proteínas precursoras das poliproteínas virais para dar as proteínas virais que cómpren para a replicación viral. A maioría deles son moléculas similares a péptidos que lembran o substrato viral da protease.

Os inhibidores da protease foron a segunda clase de fármacos antirretrovirais que se desenvolveron. Os primeiros membros desta clase, o saquinavir, ritonavir e indinavir, foron aprobados a finais de 1995–1996. En dous anos, as mortes anuais por SIDA nos Estados Unidos baixaron desde 50.000 a aproximadamente 18.000. Antes deste desenvolvemento, a taxa de mortes anuais estivera incrementándose en aproximadamente o 20 % por ano.

miniatura|750px|center|O número de persoas nos Estados Unidos que morría de infección polo VIH diminuíu nun 60 % nos dous anos que seguiron á introdución dos primeiros inhibidores da protease do VIH. Nome Nome de marca Compañía Patente Data de aprobación da FDA Notas Saquinavir Invirase, Fortovase Hoffmann–La Roche 6 de decembro de 1995 O primeiro inhibidor da protease aprobado pola FDA norteamericana. Ritonavir Norvir AbbVie 1 de marzo de 1996 AbbVie formaba parte de Abbott Laboratories cando se concedeu a patente. Ademais de ser un inhibidor da protease, o ritonavir inhibe a degradación doutros inhibidores da protease. Esta propiedade fai que sexa moi útil en combinacións de fármacos. Indinavir Crixivan Merck & Co. 13 de marzo de 1996 — Nelfinavir Viracept Hoffmann–La Roche 14 de marzo de 1997 — Amprenavir Agenerase GlaxoSmithKline 15 de abril de 1999 Foi o décimo sexto antirretroviral aprobado pola FDA. Foi o primeiro inhibidor da protease aprobado para tomar unha dose só dúas veces ao día en vez de ter que tomalo cada 8 horas. Esta dosificación tiña a contrapartida de que a dose necesaria era de 1.200 mg, que se tomaban en 8 cápsulas de xel moi grandes. O fabricante cesou a produción o 31 de decembro de 2004, xa que fora superado polo fosamprenavir. Lopinavir Kaletra AbbVie 15 de setembro de 2000 Só se comercializa como unha combinación de dose fixa co ritonavir (ver lopinavir/ritonavir). AbbVie formaba parte de Abbott Laboratories cando se outorgou a patente. Atazanavir Reyataz Bristol-Myers Squibb 20 de xuño de 2003 Atazanavir foi o primeiro inhibidor da protease para unha dose dunha vez ao día. Parece menos probable que cause lipodistrofia e elevación do colesterol como efectos secundarios. Ademais pode non ter resistencia cruzada con outros inhibidores da protease. Fosamprenavir Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline — 20 de outubro de 2003 Un profármaco do amprenavir. O corpo humano metaboliza o fosamprenavir para formar amprenavir, que é o ingrediente activo. Esta metabolización incrementa a duración na que o amprenavir está dispoñible, facendo que o fosamprenavir sexa unha versión de liberación lenta do amprenavir e así reduce o número de pílulas necesarias fronte o amprenavir estándar. Tipranavir Aptivus Boehringer Ingelheim — 22 de xuño de 2005 Tamén coñecido como tipranavir disodio. Darunavir Prezista Janssen Therapeutics 23 de xuño de 2006 En 2016, o darunavir é unha opción de tratamento recomendado pola OARAC para o tratamento de adultos e adolescentes. Varios ensaios en marcha en fase III están mostrando unha grande eficiencia para a combinación darunavir/ritonavir sendo superior á combinación do lopinavir/ritonavir para a terapia de primeira liña. Darunavir é o primeiro fármaco que non aumentou de prezo en longo tempo. Superou outros dous fármacos aprobados deste tipo, e está igualando o prezo dun terceiro.Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV

Actividade antiviral non antirretroviral Unha combinación de fármacos que atacan o virus SARS-CoV-2 chamada Paxlovid aprobouse en decembro de 2021 para tratar a COVID-19. É unha combinación de nirmatrelvir, un inhibidor da protease dirixido contra a protease similar a 3C do SARS-CoV-2, e de ritonavir, que inhibe o metabolismo do nirmatrelvir, prolongando así o seu efecto.

Efectos secundarios Os inhibidores da protease poden causar unha síndrome de lipodistrofia, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2 e formación de cálculos renais. Esta lipodistrofia coñécese coloquialmente como "barriga de Crix", polo nome comercial do indinavir (Crixivan).

Notas

Véxase tamén Outros artigos The Proteolysis Map Inhibidor da transcriptase inversa

Ligazóns externas Directrices para o tratamento do VIH/SIDA do Departamento de Saúde e Servizos Humanos dos Estados Unidos

Categoría:Inhibidores das proteases Categoría:Inhibidores encimáticos