miniatura|400px|Moléculas comuns de sinalização lipídica:
ácido lisofosfatídico (LPA)
esfingosina-1-fosfato (S1P)
fator ativador das plaquetas (PAF)
anandamida ou araquidonoíl etanolamina (AEA) A sinalização lipídica ou sinalização por lípidos, definida de modo amplo, refere-se a qualquer sinalização celular biológica na qual intervém um mensageiro de natureza lipídica que se une a uma proteína alvo, como um receptor, uma quinase ou uma fosfatase, os quais, por sua vez, funcionam como mediadores dos efeitos destes lípidos em respostas celulares específicas. Pensa-se que a sinalização lipídica é qualitativamente diferente de outros paradigmas de sinalização clássicos (como a neurotransmissão por monoaminas) porque os lípidos podem difundir-se livremente através das membranas. Uma consequência disto é que estes mensageiros lípidos não podem ser armazenados em vesículas antes da sua libertação e costumam ser biossintetizados "a pedido" nos seus próprios locais de ação. Deste modo, muitas moléculas de sinalização lipídicas não podem circular livremente em solução, estando antes ligadas a proteínas transportadoras especiais no soro.
Segundos mensageiros esfingolípidos
miniatura|400 px|Segundos mensageiros esfingolípidos. A ceramida funciona como a molécula metabólica básica que origina a formação de outros esfingolípidos.
Ceramida As ceramidas podem ser geradas pela degradação de esfingomielinas por esfingomielinases (SMases), que são enzimas que hidrolizam o grupo fosfocolina do esqueleto molecular da esfingosina. Alternativamente, este lípido derivado da esfingosina (esfingolípido) pode ser sintetizado partindo do zero (de novo) pelas enzimas serina palmitoíl transferase (SPT) e ceramida sintase em organelos como o retículo endoplasmático e possivelmente nas membranas associadas às mitocôndrias (MAMs) e nas membranas perinucleares. Ao ser uma molécula metabólica central nestas sínteses, a ceramida origina a formação de outros esfingolípidos, sendo o grupo hidroxilo (-OH) do C1 o principal local de modificação. Pode unir-se um açúcar à ceramida (glicosilação) pela ação de enzimas glicosil ou galactosil ceramida sintases. A ceramida também pode ser degradada por ceramidases, causando a formação de esfingosina, Além disso, pode unir-se um grupo fosfato à ceramida (fosforilação) pela enzima ceramida quinase. Também é possível regenerar a esfingomielina a partir de ceramida aceitando um grupo de cabeça de fosfocolina da fosfatidilcolina (PC) pela ação de uma enzima chamada esfingomielina sintase.
A ceramida contém duas cadeias hidrófobas (que repelem a água) e um grupo de cabeça neutro. Em consequência, tem uma solubilidade em água limitada e está restringida a permanecer dentro dos organelos nos quais se formou. Além disso, devido à sua natureza hidrófoba, a ceramida pode inverter-se (flip-flop) e passar facilmente para a outra camada da membrana, tal como indicam os estudos de modelos de membrana e de membranas de eritrócitos. Contudo, a ceramida possivelmente interage com outros lípidos para formar regiões maiores chamadas microdomínios que restringem as suas capacidades de inversão. Isto pode ter grandes efeitos sobre as funções de sinalização da ceramida porque se sabe que as ceramidas geradas por esfingomielinases ácidas na camada externa da membrana de um organelo podem ter funções diferentes das formadas na camada interna da membrana pela ação de enzimas esfingomielinases neutras.
A ceramida funciona como mediadora de muitas respostas ao stresse celular, como a regulação da morte celular programada (apoptose) Obeid, L. M., Linardic, C. M., Karolak, L. A. & Hannun, Y. A. (1993) Programmed cell death induced by ceramide. Science. 259, 1769–1771 . e o envelhecimento celular (senescência). Numerosos trabalhos de investigação centraram o seu interesse em definir as proteínas alvo diretas sobre as quais atua a ceramida. Entre estas estão as enzimas chamadas serina-treonina fosfatases ativadas por ceramida (CAPPs), como as proteínas fosfatase 1 e 2A (PP1 e PP2A), que se viu interagirem com a ceramida em estudos feitos em ambiente controlado in vitro. Por outro lado, os estudos feitos em células mostraram que os agentes que induzem as ceramidas, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNFα) e o palmitato, induzem a remoção dependente da ceramida de um grupo fosfato (desfosforilação) da proteína do retinoblastoma e as enzimas proteína quinases B (família da proteína AKT) e Cα (PKB e PKCα). Além disso, há provas suficientes que implicam as ceramidas na ativação do supressor da quinase de Ras (KSR), PKCζ, e catepsina D. Propôs-se que a catepsina D é o principal alvo da ceramida formada em organelos como os lisossomas, fazendo com que as enzimas esfingonielinases ácidas lisossómicas sejam contribuintes chave na via mitocondrial da apoptose. A ceramida também ativa a PKCζ, o que a implica na inibição de AKT, na regulação da diferença de voltagem entre o interior e exterior da célula (potencial de membrana) e em funções de sinalização que favorecem a apoptose. Os agentes quimioterápicos como a daunorrubicina e o etopósido potenciavam a síntese de novo das ceramidas em estudos feitos em células de mamíferos. Encontraram-se os mesmos resultados em certos indutores da apoptose, especialmente estimuladores de receptores nos linfócitos B. A regulação da síntese de novo de ceramidas pelo palmitato pode ter um papel fundamental na diabetes e na síndrome metabólica. Evidências experimentais mostram que existe um incremento substancial dos níveis de ceramida após a adição de palmitato. A acumulação de ceramida ativa a PP2A e a consequente desfosforilação e inativação de AKT, um mediador crucial no controlo metabólico e na sinalização da insulina. Isto tem como resultado uma diminuição substancial da resposta à insulina (ou seja, à glicose) e a morte de células produtoras de insulina no pâncreas nos ilhéus de Langerhans. A inibição da síntese de ceramidas em ratos por meio de tratamentos com fármacos ou por técnicas de knockout de genes impediu a resistência à insulina induzida pelos ácidos gordos, glicocorticoides ou a obesidade.
Observou-se um incremento da atividade in vitro da esfingomielinase ácida após a aplicação de estímulos de stresse múltiplos, como os raios ultravioleta (UV) e a radiação ionizante, união de receptores de morte e agentes quimioterápicos como a platina, inibidor da histona desacetilase e paclitaxel. Nalguns estudos, a ativação das esfingomielinases tem como resultado o seu transporte para a membrana plasmática e a formação simultânea de ceramida.
A proteína de transferência de ceramida (CERT) transporta ceramida desde o retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi para a síntese de esfingomielina. A CERT une-se a fosfatidilinositol fosfatos, o que indica o seu potencial na regulação por fosforilação, um passo do metabolismo da ceramida que pode ser regulado enzimaticamente por proteína quinases e fosfatases e pelas vias metabólicas lipídicas do inositol. Até agora, conhecem-se pelo menos 26 enzimas distintas com variadas localizações subcelulares que atuam sobre a ceramida, seja como substrato ou como produto. A regulação dos níveis de ceramida pode, pois, ser realizada por uma destas enzimas em distintos organelos por mecanismos particulares em vários momentos.
Esfingosina A esfingosina forma-se pela ação de enzimas ceramidases (CDase) sobre a ceramida nos lisossomas. A esfingosina pode também formar-se na camada extracelular da membrana plasmática pela ação de ceramidases neutras. A esfingosina é depois reciclada a ceramida ou fosforilada por uma esfingosina quinase (SK1 ou SK2). O produto esfingosina-1-fosfato (S1P) pode ser desfosforilado no retículo endoplasmático para regenerar a esfingosina por certas enzimas fosfatases S1P dentro das células, onde a esfingosina recuperada é reciclada a ceramida. A esfingosina é um lípido de uma só cadeia (de 18 carbonos de comprimento), o que faz com que seja suficientemente solúvel em água. Isto explica a sua capacidade de se mover entre membranas e de se inverter (flip-flop), mudando de camada dentro de uma membrana. Estimativas feitas a pH fisiológico mostram que aproximadamente 70% da esfingosina permanece nas membranas, enquanto os restantes 30% são hidrossolúveis. A esfingosina que é formada tem solubilidade suficiente no líquido do interior das células (no citosol). Assim, a esfingosina pode sair do lisossoma e passar ao retículo endoplasmático sem necessidade de ser transportada por proteínas ou em vesículas. Contudo, a sua carga positiva favorece a sua partição nos lisossomas. Propôs-se que o papel da SK1 localizada perto ou no lisossoma é "aprisionar" a esfingosina por fosforilação.Hannun and Obeid (2008)
Como a esfingosina exerce atividade de surfactante, é um dos esfingolípidos que se encontra em menor quantidade na célula. Estes baixos níveis de esfingosina e o seu incremento em resposta à estimulação das células, principalmente para a ativação da ceramidase por proteínas indutoras do crescimento, como o fator de crescimento derivado de plaquetas e o fator de crescimento semelhante à insulina, é consistente com a sua função como segundo mensageiro. Observou-se que a hidrólise imediata de apenas 3 a 10% da ceramida nova gerada pode duplicar os níveis de esfingosina. O tratamento de células HL60 (um tipo de linha celular de leucemia) pelo composto orgânico derivado de plantas forbol éster multiplicava por 3 os níveis de esfingosina, o que causava a diferenciação das células utilizadas em macrófagos. O tratamento dessas mesmas células com esfingosina exógena causava apoptose. Uma proteína quinase específica fosforila a proteína quinase dependente de esfingosina 1 (SDK1), apenas em presença de esfingosina.
A esfingosina também interage com alvos proteicos como a proteína quinase H homóloga (PKH) e a proteína quinase de leveduras (YPK). Estes alvos, por sua vez, são mediadores dos efeitos da esfingosina e das suas bases esfingoides relacionadas, que intervêm na regulação do citoesqueleto de actina, endocitose, ciclo celular e apoptose. Contudo, é importante assinalar que a função de segundo mensageiro da esfingosina ainda não foi demonstrada de forma inequívoca.
Esfingosina-1-fosfato A esfingosina-1-fosfato (S1P), tal como a esfingosina, é composta por uma só cadeia hidrófoba e tem solubilidade suficiente para se mover dentro das membranas. A S1P é formada pela fosforilação da esfingosina pela esfingosina quinase (SK). O grupo fosfato do produto pode ser removido (ser desfosforilado) para regenerar a esfingosina por meio de enzimas S1P fosfatase e pode ser degradada pela S1P liase, originando etanolamina fosfato e hexadecenal. Tal como acontecia com a esfingosina, a sua função de segundo mensageiro não é clara. Contudo, existem provas suficientes que implicam a S1P na sobrevivência celular, migração celular e inflamação. Certas proteínas que induzem o crescimento, como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) promovem a formação das enzimas SK, o que leva a um incremento de S1P. Outros fatores que induzem a SK incluem moléculas de comunicação celular chamadas citocinas, como o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) e a interleucina-1 (IL-1), a hipoxia ou falta de suprimento de oxigénio às células, as lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (oxLDL) e vários imunocomplexos.